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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有 的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去 的研发，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是 ，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更 是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理 。一个是如同卡扣般 的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

首月1元充VIP，不续费被扣24元？视频会员续费又起波澜******

　　首月1元充优酷VIP，不续费被扣24元

　　优酷回应称活动页面已告知规则 ；“爱优腾”会员已涨价多轮仍争议不断

　　沈昭 姜天圣 张楠

　　视频网站会员续费问题又起波澜 。

　　1月31日，多位用户在网站反映参加了优酷首月1元充会员 的活动，完成支付后发现这个活动是支付1元后默认签约1年 ，除首月外，每个月将自动扣费12元 。有用户选择提前终止活动，没想到马上被扣费24元 ，并且被提示“未完成任务 ，扣回已享优惠”。优酷方面则回应称 ，“1元会员”指 的 是优酷VIP月月省活动 ，相关页面已对活动规则进行明确告知 。

　　扬子晚报/紫牛新闻记者 沈昭 姜天圣

　　焦点争议

　　首月1元后取消会员，被强行扣钱

　　昨天，扬子晚报记者在黑猫投诉平台 ，以“优酷首月1元”为关键词进行搜索，检索到了510条相关结果 。记者在投诉页面看到，有消费者对此极为愤怒 ，“优酷就一个骗子，要求退款 ！不要脸 ！”

　　这名消费者表示 ，自己通过手机下载了优酷，点进去看到提示“新人首月1元开通VIP” ，于 是就用支付宝支付 ，没想到这个要开通一年，后面每个月扣12元 ，自己一退出后就扣了钱 。

　　对于用户们的争议 ，优酷在1月31日给出了回应 ，称“1元会员”指 的是优酷VIP月月省活动，这 是优酷推出 的会员优惠产品，相关页面已对活动规则进行明确告知：首月1元 ，后11个月12元/月 ，若提前退出，需按会员费25元/月退回已享优惠。

　　优酷方面还表示 ，致力于为用户提供优质内容 ，并推出多种会员产品供用户选择，希望大家都能选到合适的会员产品 。

　　记者在黑猫投诉中发现 ，绝大部分消费者对这一活动的不满在于认为该活动有“诱导消费”之嫌疑，“付过款后才发现这个是一个任务，要完成12期 ，本来想取消会员充值 ，没想到之前的一元无法退回 ，还被强行扣了钱 ，打电话给会员服务中心，被客服告知无法退款 。”一名消费者表示 。

　　提前取消要扣费，似乎并不仅仅在“首月1元”活动中出现 ，记者还发现1月29日有一位消费者发起投诉，称自己10月开通优酷电视会员 ，0.99元首月 ，可取消 ，本来打算用一个月 ，但十一月、十二月、一月取消失败，三个月每个月扣10元 。申请取消后额外又扣84.01元，声称 是提前取消 的费用，“该条款涉嫌欺诈 ，同类APP从来没出现过这种条款，没消费凭什么支付 。”

　　律师观点

　　优酷提供 的是格式条款 ，提示应醒目

　　当前 ，绝大部分视频网站会员 的连续包月服务 ， 是可以选择随时停止、随时购买的，而且选择停止连续包月自动扣费服务 ，也不存在“扣回已享优惠” 的问题。

　　扬子晚报记者发现，优酷其实是有通过小字来提示消费者该活动协议的基本情况，需要点开了仔细查看后才能发现活动的详情，但在弹窗中却并不提示，因此引来了规避提醒义务 的质疑。

　　南京知识律师事务所合伙人尚雅琼律师认为 ，优酷在此事件中提供给消费者 的协议 是一种格式条款 ，何谓格式条款？根据我国《民法典》第四百九十六条，所谓格式条款是合同的提供者为了重复使用 ，而预先拟定并在订立合同时未与对方协商的条款 。格式条款最重要的特点 ，就是被动接受合同的一方 ，对合同内容没有修改 的权利，只有接受与否 的权利。正因为如此，所以法律对格式条款的提供方作出了更高 的要求，要求其就与对方有重大利害关系 的条款采取合理方式提示 。同时如对方有说明的要求，其应就上述条款进行说明 。

　　那么，优酷事后声明所做出 的提示 ， 是否符合法律所要求 的合理方式呢 ？

　　尚雅琼认为 ，“基于互联网平台消费 的便捷性，格式条款 的提供方对于提示方式 的合理性应该做出更高要求。不仅仅是字体的大小 、颜色应当醒目，也不应刻意设置链接跳转来进行提示。作为消费者，也应谨慎看待及选择充值会员 ，以避免承担不必要 的损失 。消费者在这类合同关系中 的损失也很难通过较为快捷的方式得到弥补。”

　　为啥看个视频处处坑

　　爱奇艺限制投屏清晰度遭起诉

　　扬子晚报讯(记者 张楠)1月31日，广东一名用户因限制投屏将爱奇艺告上法庭，北京市互联网法院已于近日立案 。

　　该用户是爱奇艺平台的7年“老粉” ，从2017年就成了爱奇艺会员。此前使用时投屏可以选择任意清晰度，而2023年1月11日他发现爱奇艺将黄金VIP会员投屏清晰度限制在480P，如需更高清晰度则必须升级至更高级别会员 。

　　他认为 ，爱奇艺单方变更合同条款，已经构成违约 。该用户表示，不要求民事赔偿 ，只要求爱奇艺在会员期限内，不得以任何方式限制投屏清晰度。

　　据爱奇艺官方微博2月1日消息，针对因限制投屏被起诉，爱奇艺表示：我们已收到关于投屏清晰度变更的应诉通知 ，一定会本着尊重法律 、尊重合同 、尊重消费者权益的原则认真审慎对待。

　　优酷会员账号只能1部手机登录被吐槽

　　优酷此前也曾因会员活动引发争议，此前多位网友在社交平台反馈称 ，自己 的优酷会员只能登录一部手机 ，此前可以同时登录三个手机设备 。

　　今年1月4日下午，优酷发布声明称，为保护用户账号安全 ，打击黑灰产 ，并且考虑到绝大多数用户的使用习惯 ，优酷VIP协议规定 ，用户账号最多可同时登录3台设备，其中包含 ：手机端APP1个、Pad端APP1个 、电视端3个、电脑客户端1个 、网页端1个、车载端1个、其他端1个。优酷VIP用户同一时间可在2台设备观看 ，酷喵VIP用户同一时间可在3台设备观看 。 据每日经济新闻

　　延伸阅读

　　“爱优腾”还有生财之道：会员涨价

　　伴随短视频平台的崛起 ，视频领域早已是一片“红海”。在此背景下，各大视频平台开始扭转战术 、降本增效。

　　除了降本增效，各大平台还通过会员涨价方式来提升利润 。具体看来 ：2022年12月爱奇艺上调了会员价格 。

　　调整后，黄金VIP会员连续包月 、连续包季 、连续包年分别为25元 、68元 、238元，黄金VIP会员年卡为258元；星钻VIP会员连续包月 、连续包年分别为45元 、428元，星钻VIP会员年卡为448元。和此前价格相比，黄金VIP连续包月 、连续包季 、连续包年价格分别上涨了3元 、5元和20元。

　　2022年6月 ，优酷也进行了五年以来的首次涨价 ，对优酷VIP和酷喵VIP会员价格进行调整 ，月卡调至30元 、季卡78元 、年卡258元；腾讯视频也在2021年和2022年进行了两次价格调整，VIP连续包月价格由20元调整为25元，VIP连续包季从58元涨到68元，VIP连续包年从218元涨到238元。

　　会员涨价能否成为视频平台可持续的生财之道 ？“短期通过涨价提升盈利水平 ，长期精品内容 的输出能力 是关键。”国联证券研报称，2022年以来 ，芒果TV、腾讯视频先后提价，此次调价是2020年以来长视频提价周期 的延续，会员涨价 的背后 是长视频面临盈利困境 的现状 ，短期来看 ，涨价 是提升盈利最直接 的方式 。

　　据每日经济新闻

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）